19，26，47，66。

這是2019至2022年，我國每年獲批上市的兒童藥品的個(gè)數(shù)。而今年上半年，這個(gè)數(shù)字是46，遠(yuǎn)超去年同期。

“兒童藥品研發(fā)的活躍度高漲。”國家藥監(jiān)局藥品注冊(cè)司副司長余歡如是說。

長期以來，我國兒童藥品研發(fā)較為滯后，適宜品種、劑型、規(guī)格開發(fā)相對(duì)不足。如今，這些問題正在逐漸緩解。

獲批量呈明顯上升趨勢(shì)

兒童用藥從沒像現(xiàn)在這樣，如此受到關(guān)注。

“十幾年前，我參加一個(gè)兒童藥品研發(fā)會(huì)議，會(huì)議室非常小，還沒坐滿。當(dāng)時(shí)觸動(dòng)很大，兒童藥品怎么就這么不受待見？”今年6月，楊志敏在2023年促進(jìn)兒童用藥研發(fā)與科學(xué)監(jiān)管座談會(huì)上，分享了這段往事。

此刻，數(shù)百人的會(huì)議室，座無虛席。與會(huì)者大都來自藥企，對(duì)楊志敏的話報(bào)以會(huì)意的笑聲。

楊志敏是國家藥監(jiān)局藥審中心副主任，長期從事兒童用藥技術(shù)審評(píng)工作。對(duì)于兒童藥品的研發(fā)情況，她十分了解。

“2019年之前，我們每年批準(zhǔn)的兒童藥品都是個(gè)位數(shù)。從2019年開始，大幅度增長。”楊志敏說，2019年19個(gè)，2020年26個(gè)，2021年47個(gè)，2022年66個(gè)，“我國兒童藥品的申報(bào)量、獲批量均呈現(xiàn)明顯上升趨勢(shì)”。

這些獲批的兒童藥品中，不少填補(bǔ)了國內(nèi)空白，或提供了更優(yōu)劑型。其中，單克隆抗體、13價(jià)肺炎球菌疫苗、中藥顆粒制劑等獲批的重要品種和劑型，涵蓋了兒童罕見疾病、兒童多發(fā)病常見病、兒童急危重癥等領(lǐng)域。

再比如兒童專屬的鎮(zhèn)靜催眠藥物咪達(dá)唑侖口服溶液，解決了給患兒做短小操作的一個(gè)大麻煩。過去，醫(yī)院用的主要是注射用咪達(dá)唑侖，不少患兒因害怕打針而抗拒或干擾用藥，影響手術(shù)進(jìn)度。咪達(dá)唑侖口服溶液加入了矯味劑，調(diào)整了口味，患兒更容易接受。

再比如，被癲癇患兒家庭視為“救命藥”的氯巴占，是一種治療罕見難治性癲癇的藥物，以前只有國外才有，不少家屬都要靠海外代購。2022年，國產(chǎn)氯巴占獲批上市，而且價(jià)格全球最低，家長不用再擔(dān)心海外代購遇到假藥或斷藥問題。

此外，用于治療因內(nèi)源性生長激素缺乏或努南綜合征、SHOX基因缺陷、軟骨發(fā)育不全等引起的兒童身材矮小或生長障礙的重組人生長激素注射液，4歲及以上花粉過敏鼻炎患者的黃花蒿花粉變應(yīng)原舌下滴劑，1歲及以上兒童或成年復(fù)發(fā)性或難治性高危神經(jīng)母細(xì)胞瘤患者的那昔妥單抗注射液等，實(shí)現(xiàn)了臨床上的從無到有。

政策合力激發(fā)研發(fā)活力

是的，兒童藥品已不再“不受待見”。而且，在多部門政策的鼓勵(lì)支持下，越來越受到關(guān)注。

2023年1月，國家衛(wèi)健委發(fā)布《關(guān)于進(jìn)一步加強(qiáng)兒童臨床用藥管理工作的通知》，鼓勵(lì)醫(yī)療機(jī)構(gòu)針對(duì)兒童用藥開發(fā)可靈活調(diào)整劑量的新技術(shù)、新方法；

3月，新版國家醫(yī)保藥品目錄正式實(shí)施，新增藥品涵蓋22個(gè)兒童用藥；

4月，國家藥監(jiān)局藥審中心發(fā)布《兒童用藥溝通交流中Ⅰ類會(huì)議申請(qǐng)及管理工作細(xì)則（試行）》，更好地指導(dǎo)和服務(wù)兒童藥品研發(fā)；

5月，《第四批鼓勵(lì)研發(fā)申報(bào)兒童藥品建議清單》公示，涉及29種臨床急需的兒童用藥。

…………

這只是今年以來的“動(dòng)作”。早在2014年，為解決兒童用藥適宜品種少、劑型和規(guī)格缺乏等問題，原國家衛(wèi)計(jì)委和國家發(fā)改委、工信部、人社部、原食藥監(jiān)總局、國家中醫(yī)藥局共同發(fā)布《關(guān)于保障兒童用藥的若干意見》，提出建立鼓勵(lì)研發(fā)的兒童藥品目錄等措施。從2016年開始，相關(guān)部門根據(jù)我國兒童疾病譜以及臨床用藥需求，發(fā)布《鼓勵(lì)研發(fā)申報(bào)兒童藥品建議清單》，并聯(lián)動(dòng)審評(píng)審批、市場(chǎng)準(zhǔn)入以及基本藥物目錄和醫(yī)保目錄等政策，引導(dǎo)鼓勵(lì)兒童藥品研發(fā)。

“需要多部門聯(lián)動(dòng)，形成政策合力，最終使企業(yè)的研發(fā)活動(dòng)能獲得合理的經(jīng)濟(jì)回報(bào)，才能激發(fā)企業(yè)的研發(fā)熱情。”楊志敏說。

與成人藥品不同，兒童藥品的適應(yīng)癥群體更小，經(jīng)濟(jì)回報(bào)相對(duì)有限，企業(yè)普遍存在研發(fā)積極性不高的問題。楊志敏透露，他們?cè)鴮?duì)30家藥企做過調(diào)研，藥企對(duì)兒童藥品研發(fā)的政策需求主要集中在優(yōu)先審評(píng)、市場(chǎng)獨(dú)占期、醫(yī)保準(zhǔn)入、藥品定價(jià)、稅收優(yōu)惠等。

為鼓勵(lì)兒童藥品研發(fā)，加快新藥獲批上市，國家藥監(jiān)局近年來采取了一系列舉措——成立兒童用藥專項(xiàng)領(lǐng)導(dǎo)小組，集中審評(píng)資源，加強(qiáng)統(tǒng)一調(diào)度；建立兒童用藥優(yōu)先審評(píng)審批通道，對(duì)患者急需的兒童用藥優(yōu)先審評(píng)審批；發(fā)布多個(gè)兒童用藥相關(guān)指導(dǎo)原則，為企業(yè)研發(fā)注冊(cè)提供技術(shù)指導(dǎo)。

“我們對(duì)在審兒童藥品設(shè)立特殊標(biāo)識(shí)，優(yōu)先配置資源，有專人對(duì)接，在溝通、受理、審評(píng)等環(huán)節(jié)加強(qiáng)服務(wù)指導(dǎo)，提高審評(píng)效率。”楊志敏說。

在醫(yī)保方面，兒童用藥也得到更多支持。目前，前三批《鼓勵(lì)研發(fā)申報(bào)兒童藥品建議清單》中，已有21個(gè)清單品種批準(zhǔn)上市。這些兒童藥品很多是通過優(yōu)先審評(píng)通道而加快了上市步伐，而且不少已納入醫(yī)保。

就在不久前，2023年國家藥品目錄調(diào)整工作方案發(fā)布。與往年相比，兒童用藥、罕見病用藥仍然是調(diào)整的重點(diǎn)。納入《鼓勵(lì)研發(fā)申報(bào)兒童藥品建議清單》的藥品，以及罕見病藥品，不設(shè)置獲批時(shí)間的限制條件。

這些政策合力，成為兒童藥品研發(fā)活躍度高漲的重要?jiǎng)恿Α?/p>

“扎堆”開發(fā)現(xiàn)象須重視

盡管兒童藥品研發(fā)在提速，但兒童群體的巨大需求，非一朝一夕就能解決。“挑戰(zhàn)還是非常艱巨的，我們要清醒地面對(duì)。”余歡坦言。

“兒科用藥分布不均，既缺藥，缺好藥和奇藥；又不缺藥，同類、重復(fù)產(chǎn)品較多，呼吸、消化類藥物一大堆。”河南中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院兒科醫(yī)院院長丁櫻指出，他們?cè)\室每年接診許多風(fēng)濕免疫患兒，“但除了一種免疫抑制劑，沒有其他滿意的藥可用”，“更別說一些兒童罕見病了，更是沒藥可用”。

“兒童高發(fā)罕見疾病、新生兒危重癥可選藥品極其有限。”楊志敏說，在一些適應(yīng)癥領(lǐng)域，如祛痰、抗過敏等，存在“扎堆”開發(fā)現(xiàn)象。“好做的大家扎堆做，這種不合理的資源分配，未來會(huì)成為一個(gè)問題。要加強(qiáng)以兒童患者需求為核心的科學(xué)引導(dǎo)，使資源向正確的方向使用。”

此外，兒童藥品劑型和規(guī)格仍待豐富，口感差、入口難的問題影響了患兒服藥的依從性。“口感不好、劑型相對(duì)少都是影響兒童用藥的環(huán)節(jié)。”丁櫻指出。

“很多時(shí)候不是真的沒藥，而是孩子不能接受這個(gè)藥的味道，口感上不適合兒童服用。”北京兒童醫(yī)院呼吸科主任徐保平說。

2022年，國家藥監(jiān)局藥審中心發(fā)布《兒童用藥口感設(shè)計(jì)與評(píng)價(jià)的技術(shù)指導(dǎo)原則（試行）》，將兒童用藥的良好口感定位為，具有中性味道或具有普遍可接受的味道，易于吞咽，并且與服藥相關(guān)的口腔殘留感受持續(xù)時(shí)間短且不會(huì)引起明顯不適，目標(biāo)是在良好服藥體驗(yàn)與誤用風(fēng)險(xiǎn)之間建立平衡。要求企業(yè)研發(fā)兒童用藥時(shí)要努力減少兒童患者服藥不舒適感受的同時(shí)，還應(yīng)盡可能避免由于良性感受刺激過強(qiáng)而可能導(dǎo)致的自主覓藥行為所帶來的風(fēng)險(xiǎn)。

兒童臨床試驗(yàn)待加強(qiáng)

推動(dòng)兒童藥品研發(fā)，有一個(gè)環(huán)節(jié)必須得到更多重視——臨床試驗(yàn)。臨床試驗(yàn)是藥物研發(fā)至關(guān)重要的一環(huán)，但對(duì)于兒童藥品來說，這一環(huán)充滿挑戰(zhàn)。

“臨床試驗(yàn)是兒童藥品研發(fā)面臨的最大問題之一。”中國工程院院士、藥物化學(xué)家李松直言。

科學(xué)性和倫理性，是藥物臨床試驗(yàn)必須遵守的兩個(gè)基本原則。李松指出，兒童藥物的臨床試驗(yàn)周期長，有的要數(shù)百個(gè)受試者連續(xù)做7至8年。兒童人群的臨床試驗(yàn)方案設(shè)計(jì)較難，受試者招募難、采血困難，家長和監(jiān)護(hù)人大都不愿孩子參加臨床試驗(yàn)。

一位參與過不少藥物臨床試驗(yàn)工作的兒科醫(yī)生告訴記者，在做兒童血液病等藥物臨床試驗(yàn)時(shí)，受試的兒童志愿者較多。“這些病沒有太好的治療辦法，家長也想‘搏’一把，但其他藥就沒有那么多志愿者了。”

《中國新藥注冊(cè)臨床試驗(yàn)進(jìn)展年度報(bào)告（2021年）》顯示，2021年登記的全國新藥臨床試驗(yàn)中，含兒童受試者的臨床試驗(yàn)占比為8.3%，而僅在兒童人群開展的臨床試驗(yàn)占比3%。新藥臨床試驗(yàn)極少納入兒童受試者，但上市后用于兒童患者，于是就出現(xiàn)“超說明書用藥”現(xiàn)象。

國家兒童醫(yī)學(xué)中心主任、北京兒童醫(yī)院院長倪鑫強(qiáng)調(diào)，兒童人群需要自身的臨床藥理學(xué)數(shù)據(jù)，成人的用藥經(jīng)驗(yàn)不能準(zhǔn)確預(yù)測(cè)兒童用藥的最小有效劑量、最大耐受劑量、治療作用或不良反應(yīng)。如果直接沿用成人臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)，兒童用藥的安全性和有效性得不到保障。

事實(shí)上，由于臨床試驗(yàn)難開展、收益不足等，世界范圍內(nèi)普遍存在兒童藥品研發(fā)較成人藥品滯后的問題。

“兒科臨床研究開展困難和兒科臨床研究項(xiàng)目不足互為因果。”某藥企臨床研究總監(jiān)王志國說，兒童臨床試驗(yàn)項(xiàng)目少，臨床研究單位和人員就沒法得到足夠的培養(yǎng)，導(dǎo)致他們?nèi)狈τ職夂蛣?dòng)力開展更多臨床項(xiàng)目。他呼吁，對(duì)兒科臨床研究給予更多支持，激勵(lì)醫(yī)院和企業(yè)開展更多兒科臨床研究。

李松認(rèn)為，加強(qiáng)兒童藥品臨床研究，不是某個(gè)部門、企業(yè)或醫(yī)院就能做到的，需要國家統(tǒng)籌。“能不能發(fā)揮新型舉國體制優(yōu)勢(shì)，建立一體化的兒童藥物臨床研究的隊(duì)列，打造全國臨床試驗(yàn)中心？”他提出設(shè)想，作為基礎(chǔ)性、公共性平臺(tái)，該中心可以打通各個(gè)醫(yī)療機(jī)構(gòu)的患者數(shù)據(jù)。有臨床試驗(yàn)需求時(shí)，可以快速匹配患者，對(duì)方同意后納入臨床試驗(yàn)的藥物組，不同意則納入對(duì)照組。

“要調(diào)動(dòng)研究者、臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)等多方人員，加快推動(dòng)兒童用藥臨床研究能力建設(shè)。也要做好宣教，使需要治療的兒童患者愿意加入臨床試驗(yàn)，推動(dòng)藥物研發(fā)。”楊志敏呼吁。