非酒精性脂肪肝（NAFLD）已成為一個全球性的健康問題，目前缺乏具體的治療策略。限時喂養(yǎng)（TRF）方案對NAFLD顯示出有益作用；然而，其潛在機制尚不清楚。

2024年8月18日，中山大學附屬第一醫(yī)院黃侃、常光其與李梓倫共同通訊，在Gut Microbes期刊?在線發(fā)表題了為“Time-restricted feeding ameliorates non-alcoholic fatty liver disease through modulating hepatic nicotinamide metabolism via gut microbiota remodeling”的研究論文。該研究通過高脂飲食建立了非酒精性脂肪肝（NAFLD）小鼠模型，并采用16:8時間限制性飲食（TRF）方案。結果顯示，TRF能多方面緩解NAFLD，其機制包括下調肝臟中醛氧化酶1（AOX1）的表達，抑制脂肪生成物質的過度產(chǎn)生，并恢復肝臟脂質代謝。糞便微生物移植也能模擬TRF的這種作用，表明TRF對NAFLD具有保護作用。總之，本研究為NAFLD的預防和治療提供了很有前景的見解。

邁維代謝為本研究提供了廣泛靶向代謝組以及宏基因組檢測服務。

研究背景

非酒精性脂肪性肝病（NAFLD）是一種全球流行的代謝性疾病，與腸道微生物群失調密切相關。盡管其發(fā)病率不斷上升，但目前尚無針對NAFLD的特定治療方法。間歇性禁食（IF）中的限時進食（TRF）模式由于其顯著的代謝調節(jié)作用，受到廣泛關注。研究表明，TRF可以通過調節(jié)腸道微生物群，有效預防和改善NAFLD的進展。然而，其具體機制仍需進一步研究。

研究內容

1.TRF緩解肝臟脂肪變性，不僅僅依賴于減少食物攝入和體重

該研究通過高脂飲食建立非酒精性脂肪肝（NAFLD）小鼠模型，并比較了時間限制性飲食（TRF）與等量進食組（PF）的效果。研究發(fā)現(xiàn)，TRF顯著減少了食物攝入和體重，并顯著改善了肝臟脂肪變性、脂質積累和肝臟炎癥。雖然PF也部分改善了這些指標，但效果不如TRF顯著。此外，TRF表現(xiàn)出獨特的抗氧化作用，恢復了肝臟的GSH和MDA水平，這些結果表明TRF緩解肝臟脂肪變性不僅僅依賴于減少食物攝入和體重，而是具有更復雜的機制。

2.NAM代謝的重編程可能介導了TRF對NAFLD改善的有益效果

通過對小鼠血漿的代謝組學分析，研究發(fā)現(xiàn)TRF顯著改變了與NAM（煙酰胺）代謝相關的代謝物水平。特別是，TRF抑制了HFD（高脂飲食）引起的NAM代謝終產(chǎn)物N-Me-6-PY和N-Me-4-PY的過度積累，恢復了NAD+水平，顯示出其獨特的代謝保護作用。這些結果表明，TRF對NAFLD的改善可能部分通過調節(jié)NAM代謝實現(xiàn)，而不僅僅是通過減少食物攝入和體重。

3.N-Me-6-PY和N-Me-4-PY促進肝臟的de novo脂質生成和脂肪酸攝取，從而加劇脂質沉積

通過對人類肝臟細胞系HepG2和小鼠的實驗，研究發(fā)現(xiàn)N-Me-6-PY和N-Me-4-PY會促進肝臟內的de novo脂質生成和脂肪酸攝取，增加肝細胞內脂質沉積，進而加劇肝臟脂肪變性。這種作用在體內外實驗中都得到了驗證，并且與脂肪酸氧化和炎癥無關。此外，抑制肝臟AOX1的藥物HYD顯示出減輕脂質沉積和改善脂質代謝紊亂的潛力，提示AOX1抑制可能是治療非酒精性脂肪性肝病（NAFLD）的一個潛在途徑。

4.TRF重塑了NAFLD小鼠的腸道菌群

研究發(fā)現(xiàn)，TRF并未顯著改變肝臟AOX1表達的晝夜節(jié)律性，但可能通過重塑腸道菌群來影響肝臟的NAM代謝，從而改善肝臟脂肪變性。研究使用了宏基因組測序來分析腸道菌群的多樣性和組成，發(fā)現(xiàn)TRF顯著改變了某些細菌種類的豐度，尤其是Akkermansiaceae和Rikenellaceae科的細菌，這些細菌的變化與NAFLD的改善有關。通過Metastats分析，研究進一步識別了可能參與N-Me-6-PY和N-Me-4-PY生成及NAFLD進展的26種細菌，并揭示了特定細菌種類（如Ruminococcus sp AM28-29LB和Lactobacillus iners）與NAM代謝物水平及肝臟脂質代謝之間的強相關性。總體來說，研究表明TRF通過調節(jié)腸道菌群來影響肝臟代謝，進而改善肝臟健康。

5.腸道菌群介導了TRF對NAFLD的保護作用

為了探究TRF介導的腸道菌群變化與NAFLD改善之間的因果關系，研究在高脂飲食誘導的肥胖小鼠中進行了糞菌移植（FMT）實驗。研究發(fā)現(xiàn)，接受TRF小鼠糞菌移植的小鼠體重增加減少，肝臟脂肪沉積和脂質代謝紊亂顯著改善。這表明腸道菌群至少部分介導了TRF的保護作用。此外，TRF依賴的FMT還減少了NAM代謝物N-Me-6-PY和N-Me-4-PY的水平，抑制了NAM代謝的過度活化，并改善了肝臟的新生脂肪生成和脂肪酸攝取。這些結果表明，TRF通過調節(jié)腸道菌群來穩(wěn)定肝臟的脂質代謝功能，從而有效緩解了NAFLD。

研究結論

本研究證實了時間限制性進食（TRF）對非酒精性脂肪性肝病（NAFLD）的保護作用，并進一步揭示了TRF通過調節(jié)肝臟NAM代謝，減少促脂肪變性代謝產(chǎn)物N-Me-6-PY和N-Me-4-PY的積累，從而抑制新生脂肪生成和脂肪酸攝取的作用機制。此外，研究發(fā)現(xiàn)，移植TRF來源的腸道菌群能夠模擬TRF對NAM代謝的調節(jié)效果，表明腸道菌群在這一過程中可能發(fā)揮了關鍵作用。這些發(fā)現(xiàn)為進一步理解TRF在NAFLD防治中的代謝調節(jié)作用提供了新的思路。

邁維代謝自創(chuàng)立以來，一直致力于代謝組數(shù)據(jù)庫構建及檢測方法開發(fā)。近10年來，先后發(fā)布了“廣泛靶向代謝組”、“TM廣靶代謝組”、“全譜代謝組”以及“LC+GC全能代謝組”等多款創(chuàng)新型代謝組學檢測產(chǎn)品，能夠覆蓋氨基酸、有機酸、核苷酸以及脂質等不同性質的代謝物，滿足您的不同檢測需求。