非酒精性脂肪肝（NAFLD）已成為一個(gè)全球性的健康問題，目前缺乏具體的治療策略。限時(shí)喂養(yǎng)（TRF）方案對(duì)NAFLD顯示出有益作用；然而，其潛在機(jī)制尚不清楚。

2024年8月18日，中山大學(xué)附屬第一醫(yī)院黃侃、常光其與李梓倫共同通訊，在Gut Microbes期刊?在線發(fā)表題了為“Time-restricted feeding ameliorates non-alcoholic fatty liver disease through modulating hepatic nicotinamide metabolism via gut microbiota remodeling”的研究論文。該研究通過高脂飲食建立了非酒精性脂肪肝（NAFLD）小鼠模型，并采用16:8時(shí)間限制性飲食（TRF）方案。結(jié)果顯示，TRF能多方面緩解NAFLD，其機(jī)制包括下調(diào)肝臟中醛氧化酶1（AOX1）的表達(dá)，抑制脂肪生成物質(zhì)的過度產(chǎn)生，并恢復(fù)肝臟脂質(zhì)代謝。糞便微生物移植也能模擬TRF的這種作用，表明TRF對(duì)NAFLD具有保護(hù)作用?？傊狙芯繛镹AFLD的預(yù)防和治療提供了很有前景的見解。

邁維代謝為本研究提供了廣泛靶向代謝組以及宏基因組檢測服務(wù)。

研究背景

非酒精性脂肪性肝?。∟AFLD）是一種全球流行的代謝性疾病，與腸道微生物群失調(diào)密切相關(guān)。盡管其發(fā)病率不斷上升，但目前尚無針對(duì)NAFLD的特定治療方法。間歇性禁食（IF）中的限時(shí)進(jìn)食（TRF）模式由于其顯著的代謝調(diào)節(jié)作用，受到廣泛關(guān)注。研究表明，TRF可以通過調(diào)節(jié)腸道微生物群，有效預(yù)防和改善NAFLD的進(jìn)展。然而，其具體機(jī)制仍需進(jìn)一步研究。

研究內(nèi)容

1.TRF緩解肝臟脂肪變性，不僅僅依賴于減少食物攝入和體重

該研究通過高脂飲食建立非酒精性脂肪肝（NAFLD）小鼠模型，并比較了時(shí)間限制性飲食（TRF）與等量進(jìn)食組（PF）的效果。研究發(fā)現(xiàn)，TRF顯著減少了食物攝入和體重，并顯著改善了肝臟脂肪變性、脂質(zhì)積累和肝臟炎癥。雖然PF也部分改善了這些指標(biāo)，但效果不如TRF顯著。此外，TRF表現(xiàn)出獨(dú)特的抗氧化作用，恢復(fù)了肝臟的GSH和MDA水平，這些結(jié)果表明TRF緩解肝臟脂肪變性不僅僅依賴于減少食物攝入和體重，而是具有更復(fù)雜的機(jī)制。

2.NAM代謝的重編程可能介導(dǎo)了TRF對(duì)NAFLD改善的有益效果

通過對(duì)小鼠血漿的代謝組學(xué)分析，研究發(fā)現(xiàn)TRF顯著改變了與NAM（煙酰胺）代謝相關(guān)的代謝物水平。特別是，TRF抑制了HFD（高脂飲食）引起的NAM代謝終產(chǎn)物N-Me-6-PY和N-Me-4-PY的過度積累，恢復(fù)了NAD+水平，顯示出其獨(dú)特的代謝保護(hù)作用。這些結(jié)果表明，TRF對(duì)NAFLD的改善可能部分通過調(diào)節(jié)NAM代謝實(shí)現(xiàn)，而不僅僅是通過減少食物攝入和體重。

3.N-Me-6-PY和N-Me-4-PY促進(jìn)肝臟的de novo脂質(zhì)生成和脂肪酸攝取，從而加劇脂質(zhì)沉積

通過對(duì)人類肝臟細(xì)胞系HepG2和小鼠的實(shí)驗(yàn)，研究發(fā)現(xiàn)N-Me-6-PY和N-Me-4-PY會(huì)促進(jìn)肝臟內(nèi)的de novo脂質(zhì)生成和脂肪酸攝取，增加肝細(xì)胞內(nèi)脂質(zhì)沉積，進(jìn)而加劇肝臟脂肪變性。這種作用在體內(nèi)外實(shí)驗(yàn)中都得到了驗(yàn)證，并且與脂肪酸氧化和炎癥無關(guān)。此外，抑制肝臟AOX1的藥物HYD顯示出減輕脂質(zhì)沉積和改善脂質(zhì)代謝紊亂的潛力，提示AOX1抑制可能是治療非酒精性脂肪性肝病（NAFLD）的一個(gè)潛在途徑。

4.TRF重塑了NAFLD小鼠的腸道菌群

研究發(fā)現(xiàn)，TRF并未顯著改變肝臟AOX1表達(dá)的晝夜節(jié)律性，但可能通過重塑腸道菌群來影響肝臟的NAM代謝，從而改善肝臟脂肪變性。研究使用了宏基因組測序來分析腸道菌群的多樣性和組成，發(fā)現(xiàn)TRF顯著改變了某些細(xì)菌種類的豐度，尤其是Akkermansiaceae和Rikenellaceae科的細(xì)菌，這些細(xì)菌的變化與NAFLD的改善有關(guān)。通過Metastats分析，研究進(jìn)一步識(shí)別了可能參與N-Me-6-PY和N-Me-4-PY生成及NAFLD進(jìn)展的26種細(xì)菌，并揭示了特定細(xì)菌種類（如Ruminococcus sp AM28-29LB和Lactobacillus iners）與NAM代謝物水平及肝臟脂質(zhì)代謝之間的強(qiáng)相關(guān)性?？傮w來說，研究表明TRF通過調(diào)節(jié)腸道菌群來影響肝臟代謝，進(jìn)而改善肝臟健康。

5.腸道菌群介導(dǎo)了TRF對(duì)NAFLD的保護(hù)作用

為了探究TRF介導(dǎo)的腸道菌群變化與NAFLD改善之間的因果關(guān)系，研究在高脂飲食誘導(dǎo)的肥胖小鼠中進(jìn)行了糞菌移植（FMT）實(shí)驗(yàn)。研究發(fā)現(xiàn)，接受TRF小鼠糞菌移植的小鼠體重增加減少，肝臟脂肪沉積和脂質(zhì)代謝紊亂顯著改善。這表明腸道菌群至少部分介導(dǎo)了TRF的保護(hù)作用。此外，TRF依賴的FMT還減少了NAM代謝物N-Me-6-PY和N-Me-4-PY的水平，抑制了NAM代謝的過度活化，并改善了肝臟的新生脂肪生成和脂肪酸攝取。這些結(jié)果表明，TRF通過調(diào)節(jié)腸道菌群來穩(wěn)定肝臟的脂質(zhì)代謝功能，從而有效緩解了NAFLD。

研究結(jié)論

本研究證實(shí)了時(shí)間限制性進(jìn)食（TRF）對(duì)非酒精性脂肪性肝?。∟AFLD）的保護(hù)作用，并進(jìn)一步揭示了TRF通過調(diào)節(jié)肝臟NAM代謝，減少促脂肪變性代謝產(chǎn)物N-Me-6-PY和N-Me-4-PY的積累，從而抑制新生脂肪生成和脂肪酸攝取的作用機(jī)制。此外，研究發(fā)現(xiàn)，移植TRF來源的腸道菌群能夠模擬TRF對(duì)NAM代謝的調(diào)節(jié)效果，表明腸道菌群在這一過程中可能發(fā)揮了關(guān)鍵作用。這些發(fā)現(xiàn)為進(jìn)一步理解TRF在NAFLD防治中的代謝調(diào)節(jié)作用提供了新的思路。

邁維代謝自創(chuàng)立以來，一直致力于代謝組數(shù)據(jù)庫構(gòu)建及檢測方法開發(fā)。近10年來，先后發(fā)布了“廣泛靶向代謝組”、“TM廣靶代謝組”、“全譜代謝組”以及“LC+GC全能代謝組”等多款創(chuàng)新型代謝組學(xué)檢測產(chǎn)品，能夠覆蓋氨基酸、有機(jī)酸、核苷酸以及脂質(zhì)等不同性質(zhì)的代謝物，滿足您的不同檢測需求。