——記北京協(xié)和醫(yī)院醫(yī)學(xué)博士、博士生導(dǎo)師、研究員楊啟文

眾所周知，抗菌藥物是當(dāng)今治療病原微生物感染的有效“利器”。然而，目前國際國內(nèi)抗菌藥物濫用情況突出,許多臨床致病細(xì)菌產(chǎn)生耐藥性,引發(fā)臨床的極大挑戰(zhàn)。

“耐藥菌感染在治療上很困難，導(dǎo)致感染者治療成功率降低、病死率增加、醫(yī)療費用大幅上漲。應(yīng)對耐藥菌感染成為全球性問題。”北京協(xié)和醫(yī)院醫(yī)學(xué)博士、博士生導(dǎo)師、研究員楊啟文談及到耐藥菌感染，深感責(zé)任重大，肩負(fù)起了保障全民健康的科技研發(fā)重任。

“臨床重要致病細(xì)菌的耐藥致病機(jī)制和遺傳進(jìn)化規(guī)律、病原微生物新型檢測技術(shù)的研發(fā)和轉(zhuǎn)化是我開展科技研究的兩大方面。”楊啟文圍繞科技難題，攻堅克難，創(chuàng)新突破了多個國際領(lǐng)先、國內(nèi)一流的研究成果，為中華民族的全民健康夢做出了重大貢獻(xiàn)。

創(chuàng)新建立遏制細(xì)菌耐藥臨床實驗室綜合應(yīng)對體系

“細(xì)菌耐藥是全球性公共衛(wèi)生問題，已經(jīng)嚴(yán)重威脅人類健康，臨床迫切需要新型抗菌藥物突破治療困境。”楊啟文圍繞細(xì)菌耐藥重大攻堅課題，進(jìn)行了體系化的臨床科研攻關(guān)，并取得了系列突破性成果。

“為了遏制病原菌耐藥形勢的進(jìn)一步惡化，我們團(tuán)隊建立了遏制細(xì)菌耐藥臨床實驗室綜合應(yīng)對體系。”楊啟文說，綜合應(yīng)對體系主要包括病原菌流行病學(xué)和耐藥監(jiān)測、病原菌耐藥致病機(jī)制研究、新型抗菌藥物評價、實驗室檢測產(chǎn)品研發(fā)與轉(zhuǎn)化以及實驗室應(yīng)對模式建立及標(biāo)準(zhǔn)化研究等五大方面。

“除了構(gòu)建了國際領(lǐng)先、國內(nèi)一流的遏制細(xì)菌耐藥研究體系，我們還組建了5個成熟的研究平臺。”楊啟文面對具體研究成果，高興地告訴我們：“這5個成熟研究平臺包括全國多中心臨床病原菌耐藥及分子流行病學(xué)監(jiān)測平臺、病原菌耐藥機(jī)制及致病機(jī)制研究平臺、新型抗菌藥物臨床評價平臺、新型快速細(xì)菌耐藥實驗室診斷研發(fā)平臺、抗菌藥物耐藥實驗室檢測標(biāo)準(zhǔn)化平臺。”

歷數(shù)楊啟文多個研究成果，可謂是多個首創(chuàng)，效果顯著：

在國內(nèi)開創(chuàng)性地組織了多項大規(guī)模細(xì)菌耐藥監(jiān)測及分子流行病學(xué)研究，揭示了我國血流感染肺炎克雷伯菌基因組流行病學(xué)特征;完成國內(nèi)最大規(guī)模連續(xù) 18年腹腔感染革蘭陰性菌流行病學(xué)研究;發(fā)現(xiàn)多種細(xì)菌耐藥/致病新靶標(biāo);發(fā)現(xiàn)肺炎克雷伯菌的RNA編輯現(xiàn)象，并證實其調(diào)控群體感應(yīng)和毒力;定義了一種同時攜帶耐藥和毒力基因并有強(qiáng)傳播力的 “超級質(zhì)粒”;作為團(tuán)隊核心牽頭組建了我國第一個抗菌藥物敏感性試驗折點研究國際組織ChiCAST，設(shè)立自主研發(fā)新藥藥敏折點以及適用于中國人群的藥敏折點，填補(bǔ)行業(yè)空白，得到國內(nèi)外同行的高度認(rèn)可。

“實際上，綜合應(yīng)對體系開展的病原菌流行病學(xué)與耐藥監(jiān)測、耐藥致病機(jī)制研究等工作，為了解我國耐藥病原流行情況及特征，制定國家應(yīng)對耐藥相關(guān)政策、指南、行動計劃等提供了可靠的依據(jù)。通過近二十年的不斷攻關(guān)，團(tuán)隊不僅在基礎(chǔ)研究工作中取得了國際、國家級的突破性進(jìn)展，同時特別注重研究成果對臨床的實際指導(dǎo)意義，獲得了大量寶貴的數(shù)據(jù)。基于相關(guān)研究成果，團(tuán)隊參與編寫的國家抗微生物治療指南、國家抗菌藥物臨床應(yīng)用指導(dǎo)原則等重要政策及管理性文件已經(jīng)出臺。”談到成果貢獻(xiàn)，楊啟文的自豪之情溢于言表。

綜合數(shù)來，至2023年，楊啟文教授主持和參與科研課題70余項，發(fā)表中英文論文184篇，其中第一作者和通訊作者SCI文章70篇，中文核心43篇，發(fā)表于Lancet Microbe，Advanced Science，Clinical Chemistry等行業(yè)頂級雜志，單篇引用最高348次。牽頭發(fā)布衛(wèi)生行業(yè)專家共識4部。以主要完成人獲得省部級科技獎6項。著書參編20本。

楊啟文的系列臨床和研究工作提高了我國感染性疾病精準(zhǔn)診斷能力，有效遏制了抗菌藥物濫用和耐藥菌對社會公共健康的威脅。為此，楊啟文獲得國家“萬人計劃”科技創(chuàng)新領(lǐng)軍人才榮譽(yù)稱號。

促進(jìn)感染性病原體新型快速診斷技術(shù)研發(fā)和轉(zhuǎn)化

科學(xué)研究要有高度，更要落到實處。楊啟文在加快感染性病原體新型快速診斷技術(shù)研發(fā)的同時，還加大了科研成果的轉(zhuǎn)化。

“我們團(tuán)隊注重實驗室檢測產(chǎn)品的研發(fā)與轉(zhuǎn)化，特別是對具有自主知識產(chǎn)權(quán)設(shè)備研發(fā)的支持。”楊啟文團(tuán)隊基于多項國家課題，建立了“產(chǎn)學(xué)研醫(yī)”一體化合作平臺。加速了國產(chǎn)設(shè)備從基礎(chǔ)研究、應(yīng)用轉(zhuǎn)化、臨床評估到產(chǎn)業(yè)化的進(jìn)程;同時立足臨床，通過組織有效的臨床多中心評價為企業(yè)提供產(chǎn)品改進(jìn)意見，并提高了國內(nèi)醫(yī)院對國產(chǎn)品牌的認(rèn)可度。

楊啟文團(tuán)隊研發(fā)成功細(xì)菌毒力/耐藥快速檢測技術(shù)、微生物核酸檢測微流控芯片技術(shù)等產(chǎn)品，已授權(quán)中國發(fā)明專利28項，國際發(fā)明專利2項，實用新型專利4項，轉(zhuǎn)化的診斷產(chǎn)品直接經(jīng)濟(jì)效益超千萬元，并在國際國內(nèi)多地應(yīng)用于臨床一線。

“近5年來，我們研發(fā)了臨床實用且成本低廉的檢測腸桿菌科菌碳青霉烯酶新方法。并取得了一些列創(chuàng)新成果轉(zhuǎn)化：國內(nèi)首次報道了MALDI-TOF質(zhì)譜技術(shù)和分子生物學(xué)測序技術(shù)聯(lián)合診斷草綠色鏈球菌的新方法;報道了低血量條件下血培養(yǎng)病原體快速檢測的方法;研發(fā)成功肺炎克雷伯菌毒力基因五重PCR方法并授權(quán)發(fā)明專利和轉(zhuǎn)化。”楊啟文自稱，團(tuán)隊的研究工作顯著提高了臨床對耐藥菌的精準(zhǔn)診治能力，有效遏制了我國抗菌藥物濫用。

推動致病耐藥機(jī)制研究及耐藥菌檢測新工具的開發(fā)轉(zhuǎn)化

心中有“星空”，腳下有山河。楊啟文對于專業(yè)領(lǐng)域的研究早已有了前景規(guī)劃。

“面對未來，我們以國家發(fā)展戰(zhàn)略為重，情系全民健康。用我們的科技智慧構(gòu)建全面健康屏障。”楊啟文表示將加快建設(shè)全國重要耐藥菌專項監(jiān)控網(wǎng)絡(luò)，特別針對目前我國最嚴(yán)重的多重耐藥細(xì)菌“碳青霉烯耐藥革蘭陰性菌”的流行情況，團(tuán)隊將開展系列深入的臨床和基礎(chǔ)研究，研究病原體耐藥的分子機(jī)制，為指導(dǎo)臨床用藥提供數(shù)據(jù)支持。

“菌株分子分型、進(jìn)化分析及致病耐藥機(jī)制研究;細(xì)菌致病力以及宿主互作研究;新型抗菌藥物的研發(fā)和活性評價。這三大方面也是我們科技攻關(guān)的重點。”楊啟文說。

關(guān)于耐藥菌檢測新工具的開發(fā)。楊啟文教授將重點攻關(guān)以下生物技術(shù)：利用Nanopore 技術(shù)的快速病原菌鑒定以及耐藥檢測技術(shù);利用微流控技術(shù)聯(lián)合拉曼光譜技術(shù)的病原菌及其藥敏快速檢測技術(shù);宏基因組測序技術(shù)的臨床各種類型標(biāo)本的轉(zhuǎn)化;基因組藥敏和表型藥敏的關(guān)聯(lián)性分析。研究成果將縮短病原菌檢測時間，為臨床快速應(yīng)對耐藥細(xì)菌提供技術(shù)支撐。

“創(chuàng)新健康科技服務(wù)，推進(jìn)健康中國建設(shè)。”楊啟文將攜團(tuán)隊堅持恪守醫(yī)德醫(yī)風(fēng)醫(yī)道，以人間大愛服務(wù)大眾健康，為健康中國夢譜寫華麗科技篇章。文/王超