- 求臻醫學首次揭示有毒重金屬暴露致癌的潛在基因組畸變機制
- 2023年10月09日來源：sohu
提要：近日，求臻醫學發表科研文章，首次在人群中闡釋了有毒重金屬暴露與癌癥相關基因突變之間的關聯，為揭示環境暴露在癌癥發生發展中的作用機制提供了新的理論依據。
近日，求臻醫學發表科研文章，首次在人群中闡釋了有毒重金屬暴露與癌癥相關基因突變之間的關聯，為揭示環境暴露在癌癥發生發展中的作用機制提供了新的理論依據。該研究基于求臻醫學納入的近百例肺癌和結直腸癌患者，利用求臻醫學ChosenOne? 泛癌種基因檢測方案對其腫瘤DNA進行基因測序，同時測定血漿中有毒重金屬元素（包括砷、鉻、鎘、汞和鉛）的濃度。目前該研究成果已在線發表于Journal of Hazardous Materials（IF=13.6，中科院一區TOP期刊）[1]。
一、研究背景
癌癥的發生受到多種環境和生活方式因素的影響，其中吸煙為最知名的致癌因素之一。煙草中存在的重金屬元素，包括砷（As）、鉻（Cr）和鎘（Cd），已被分類為Ⅰ類致癌物。此外，其他的重金屬元素，如汞（Hg）和鉛（Pb），也與癌癥風險升高相關。然而，這些有毒重金屬元素如何促進癌癥的發生和進展的機制尚不明晰，需要進一步研究。
既往研究表明，暴露于這些有毒元素可能導致基因組不穩定性。與此同時，高通量測序技術的進步極大地增進了我們對癌癥發生和進展的分子機制的理解。最近的一項研究[2]以大腸桿菌為研究對象，通過高通量測序探索了重金屬暴露對大腸桿菌基因組的影響，發現暴露后基因組突變率顯著增加。從測序結果中提取的突變特征與常見的COSMIC Signature 5顯示出高度相似，而Signature 5是癌癥基因組中常見的突變特征。然而，尚未有研究報道人群中重金屬暴露與人類癌癥相關基因組變異之間的關系。
二、研究方法
本研究共入組了54例肺腺癌患者和37例結直腸癌患者。納入標準如下：
（1）接受了求臻醫學ChosenOne? NGSPanel對其腫瘤樣本進行檢測；
（2）診斷患癌年齡60-80歲；
（3）取得腫瘤和血液樣本時未經藥物治療；
（4）沒有腫瘤家族史且胚系中不攜帶腫瘤易感基因。
通過使用電感耦合等離子體質譜法（ICP-MS），對患者血漿中有毒重金屬（As、Cr、Cd、Hg和Pb）濃度進行檢測。本研究首先利用貝葉斯核機器回歸（BKMR）模型，探討了五種元素混合暴露水平與單核苷酸變異（snv）以及插入缺失突變（indel）之間的關系。接下來，本研究用去卷積算法分別提取snv和indel的突變特征，并與有毒重金屬水平做相關性分析。最后，本研究針對不同暴露水平下基因突變圖譜進行分析，并觀察特定基因突變頻率與有毒重金屬元素水平之間的關系。
三、研究結果
3.1?五種元素總體混合暴露水平與突變數量正相關
首先，利用BKMR模型，本研究分別計算了五種元素混合暴露水平與單核苷酸變異（snv）以及插入缺失突變（indel）之間的關系。結果顯示，五種元素的混合暴露與基因突變數量正相關；特別是indel，其相關性達到統計學顯著（p<0.05, 圖1）。從各元素的后驗包含概率（PIP）得知，Pb對indel數增加的貢獻最大(PIP 0.666)，其次是As (PIP 0.390)和Cd (PIP 0.247)。
圖1. BKMR模型揭示混合暴露與snv和indel的相關關系
3.2?snv和indel突變特征的提取及其與有毒金屬元素水平的相關關系
接下來，本研究利用Sigfit（R package）對NGS測序結果進行snv突變特征的提取。固定COSMIC Signature 1（SBSA），同時提取其他三個特征（SBSB/SBSC/SBSD）。通過與已知的COSMIC突變特征比對，SBSB、SBSC和SBSD分別與 COSMIC SBS22（相似度0.75）, SBS5（相似度0.90）, 和SBS40（相似度0.85）具有最高的相似性（圖2A-B）。接著，本研究分析了這些突變特征和有毒重金屬元素之間的相關性，發現SBSC（與SBS5相似性最高）與元素的總暴露正相關（突變特征相對值r=0.41, p=0.046；突變特征絕對值r=0.40, p=0.053），而SBSD（與SBS40相似性最高）與元素的總暴露負相關（突變特征相對值r=-0.45, p=0.029；突變特征絕對值r=-0.42, p=0.041；圖2C-H）。
圖2. snv突變特征的提取及其與有毒金屬元素暴露的關系
類似地，本研究利用SigProfilerExtractor（Python模塊）對NGS測序結果進行indel突變特征的提取。結果發現，三個已知的COSMIC indel突變特征ID1、ID2和ID12在突變圖譜中占主導（圖3A），而ID12與Pb水平以及五種元素的總體水平之間存在正相關關系（Pb r=0.24, p=0.021; 總體水平 r=0.30, p=0.0035; 圖3B-C）。
圖3. indel突變特征的提取及其與有毒金屬元素暴露的關系
3.3有毒金屬元素不同暴露水平之間的基因突變圖譜和特定基因突變頻率的差異
最后，本研究進一步探討了不同突變類型以及高頻突變基因的等位突變頻率（VAF）與金屬元素暴露之間的關系。在Cd“低”水平組中，各種變異類型的數量遠低于“中”和“高”水平組，包括錯義突變、剪切位點、SNP、ONP（寡核苷酸多態性）和所有六種單核苷酸變異類型（圖4A）。
當按總金屬水平分組進行比較時，得到了類似的結果（圖4B）。此外，在“低”和“高”暴露組中，排名前20的高頻突變基因發生了顯著變化（圖4D）。例如，在“高”暴露組中，KMT2D、MED12、APC、KRAS、LRP1B、MLH3和MYC的突變率大幅增加，而EGFR的突變率明顯下降。此外，還計算了每個基因的變異等位基因頻率（VAF），并與相應的金屬暴露進行了相關性分析。結果顯示，Cd濃度與KAT6A和FBXW7的VAF之間存在顯著正相關；而MED12、ARID1A和KMT2D SNV的VAF與As暴露之間顯示出顯著的正相關（圖4E）。
有趣的是，本研究發現EGFR indel的VAF與Cd、Pb和五種金屬的總體濃度都顯示出顯著的負相關關系，尤其是在肺腺癌患者中（supplemental materials），這一結果與最近的一項研究報道的結果一致[3]。
圖4. 基因突變圖譜及其與有毒金屬元素暴露之間的關系
四、研究結論
本研究通過分析肺腺癌和結直腸癌患者的血漿和腫瘤樣本，揭示了五種有毒重金屬元素的總體暴露與癌癥相關基因中的indel突變之間存在正相關關系。COSMIC數據庫中的snv和indel的特定突變特征與特定金屬或五種元素的總體暴露顯著相關。不同暴露水平顯示出整體突變圖譜的顯著變化，且一些高頻突變的基因與元素濃度呈現顯著的相關性。綜上，本研究從基因層面，揭示了有毒重金屬暴露參與癌癥發生發展的潛在機制，為理解癌癥的形成機制及制定癌癥的預防策略提供了新的理論依據。
參考文獻：
1.Liu, M., et al., Unveiling the metal mutation nexus: Exploring the genomic impacts of heavy metal exposure in lung adenocarcinoma and colorectal cancer. J Hazard Mater, 2023.?461: p. 132590.
2.Ba, Q., et al., Mutagenic Characteristics of Six Heavy Metals in Escherichia coli: The Commonality and Specificity. Environ Sci Technol, 2022.?56(19): p. 13867-13877.
3.Mu, D., et al., Differences of genomic alterations and heavy metals in non-small cell lung cancer with different histological subtypes. J Cancer Res Clin Oncol, 2023.
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