呋喹替尼是我國(guó)自主研發(fā)的小分子口服酪氨酸激酶抑制劑，具有高激酶選擇性和靶點(diǎn)結(jié)合力，可選擇性地抑制血管內(nèi)皮細(xì)胞生長(zhǎng)因子受體（VEGFR）-1/2/3。FRESCO[1]和FRESCO-2[2]兩項(xiàng)大型III期臨床研究一致性地驗(yàn)證了呋喹替尼治療晚期腸癌的有效性和安全性；FRUTIGA研究[3]使得呋喹替尼聯(lián)合紫杉醇方案成為晚期胃癌二線(xiàn)治療的臨床新策略。基于高級(jí)別的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)，呋喹替尼已相繼再海內(nèi)外獲批上市，為改善胃腸道腫瘤患者生存預(yù)后再添利器。

本報(bào)特邀北京大學(xué)國(guó)際醫(yī)院梁軍教授，圍繞呋喹替尼在消化道腫瘤領(lǐng)域的最新研究展開(kāi)講解，現(xiàn)整理訪談內(nèi)容如下，與讀者共享。

梁軍 教授

北京大學(xué)國(guó)際醫(yī)院

教授、博士生導(dǎo)師、腫瘤中心主任、大內(nèi)科副主任

中國(guó)臨床腫瘤學(xué)會(huì)（CSCO）副理事長(zhǎng)

國(guó)家衛(wèi)生健康委能力建設(shè)和繼續(xù)教育腫瘤學(xué)專(zhuān)家委員會(huì)副主任委員

國(guó)家抗癌藥物臨床應(yīng)用監(jiān)測(cè)管理與協(xié)調(diào)委員會(huì)副主任委員

中華醫(yī)學(xué)會(huì)腫瘤學(xué)分會(huì)腫瘤內(nèi)科專(zhuān)家委員會(huì)副主任委員

CSCO胃癌專(zhuān)家委員會(huì)副主任委員

CSCO肝癌專(zhuān)家委員會(huì)副主任委員

中國(guó)醫(yī)師協(xié)會(huì)結(jié)直腸腫瘤內(nèi)科治療專(zhuān)業(yè)委員會(huì)副主任委員

中國(guó)抗癌協(xié)會(huì)腫瘤姑息和康復(fù)專(zhuān)業(yè)委員會(huì)（CRPC）副主任委員

中國(guó)中藥協(xié)會(huì)腫瘤藥物研究專(zhuān)家委員會(huì)主任委員

國(guó)家衛(wèi)健委肝癌專(zhuān)家治療組專(zhuān)家組成員

中國(guó)之聲走向國(guó)際舞臺(tái)?呋喹替尼惠及廣大海外腸癌患者

現(xiàn)階段，我國(guó)的藥物研發(fā)已從跟跑階段過(guò)渡至并跑時(shí)期。我國(guó)原研藥物呋喹替尼已成為晚期腸癌三線(xiàn)的標(biāo)準(zhǔn)治療方案，其獨(dú)特的作用機(jī)制、充分的療效數(shù)據(jù)和一致的安全性數(shù)據(jù)是其惠及全球患者的內(nèi)在保障。

藥物的抗腫瘤新生血管作用在抑制腫瘤生長(zhǎng)過(guò)程中必不可少。呋喹替尼作為選擇性VEGFR-1/2/3抑制劑，具有更高的激酶選擇性和靶點(diǎn)結(jié)合力，抑制腫瘤血管生成效果突出，且耐受性良好。

在良好的作用機(jī)制基礎(chǔ)上，呋喹替尼的臨床表現(xiàn)也值得關(guān)注。全國(guó)多中心III期FRESCO研究取得了良好的無(wú)進(jìn)展生存期(PFS)和總生存期(OS)數(shù)據(jù)。隨后,全球多中心III期FRESCO-2研究克服了地域、人種的巨大差異，進(jìn)一步驗(yàn)證了呋喹替尼的全球適用性，與FRESCO研究顯示出了高度的一致性。兩項(xiàng)研究均顯示呋喹替尼用于mCRC三線(xiàn)及后線(xiàn)治療的中位PFS可達(dá)到3.7個(gè)月，相比安慰劑組均翻倍延長(zhǎng)，降低疾病進(jìn)展風(fēng)險(xiǎn)68%~74%；中位OS為7.4~9.3個(gè)月，降低死亡風(fēng)險(xiǎn)34%~35%。這種一致性的表現(xiàn)有效地?cái)U(kuò)大了呋喹替尼的適用群體。

此外，在觀察臨床療效的同時(shí)，用藥安全性也十分重要。與療效數(shù)據(jù)類(lèi)似，F(xiàn)RESCO研究與FRESCO-2研究的安全性和不良事件譜基本一致，整體安全性和耐受性良好。呋喹替尼組≥3級(jí)不良事件發(fā)生率均為60%左右，最常見(jiàn)的3/4級(jí)不良反應(yīng)主要為高血壓、手足皮膚綜合癥、蛋白尿，整體可防可控，為臨床治療提供了寶貴的數(shù)據(jù)支持。

在真實(shí)世界研究中，呋喹替尼同樣顯示出其與大型RCT研究結(jié)果一致的療效和安全性。同時(shí)，在近幾年的國(guó)際和國(guó)內(nèi)會(huì)議中，多項(xiàng)以呋喹替尼為基礎(chǔ)的聯(lián)合免疫、化療以及肝動(dòng)脈灌注化療等局部治療方案在mCRC三線(xiàn)以及前線(xiàn)治療中展現(xiàn)出令人鼓舞的結(jié)果。可以說(shuō)，呋喹替尼在腸癌治療中具備了良好的應(yīng)用前景。

晚期腸癌發(fā)病率較高，其治療策略包括手術(shù)和內(nèi)科治療。內(nèi)科治療涉及化學(xué)、靶向、免疫、放射治療等等。目前，晚期腸癌靶向治療經(jīng)典藥物有限，呋喹替尼成功出海并登上國(guó)際舞臺(tái)的意義非常重大。呋喹替尼兼顧療效和安全性，聯(lián)合局部治療、化療及免疫治療等多種治療手段將有望在晚期腸癌領(lǐng)域開(kāi)辟新的治療格局，期待呋喹替尼繼NCCN指南[4-5]后進(jìn)一步改寫(xiě)更多國(guó)際權(quán)威指南。

呋喹替尼聯(lián)合方案療效初探，晚期胃癌二線(xiàn)治療尋獲新策

在晚期胃癌治療中，一線(xiàn)治療主要是以氟尿嘧啶類(lèi)藥物為基礎(chǔ)、聯(lián)合鉑類(lèi)和/或紫杉類(lèi)藥物組成的化療方案。近年來(lái)，一線(xiàn)免疫治療和Claudin18.2治療相繼涌現(xiàn)，為一線(xiàn)治療提供了新思路。而在晚期胃癌的二線(xiàn)治療中，通常使用的伊立替康/多西他賽/紫杉類(lèi)藥物，有效率僅10%-20%[6]，無(wú)法滿(mǎn)足臨床應(yīng)用的需求。2022年雷莫西尤單抗在國(guó)內(nèi)獲批胃癌二線(xiàn)適應(yīng)證，但由于價(jià)格原因?qū)е驴杉靶韵鄬?duì)受限。

隨著生物治療領(lǐng)域新技術(shù)的不斷涌現(xiàn)，腫瘤治療取得了長(zhǎng)足的進(jìn)步，5年生存率大大提高。但胃癌患者初診時(shí)多為晚期，整體治愈率仍未達(dá)臨床期待水平。VEGFR抑制劑呋喹替尼激酶選擇性更高，具有更低的脫靶毒性、更高的耐受性及更穩(wěn)定的靶點(diǎn)覆蓋，具有抗腫瘤活性，耐受性良好，為其聯(lián)合應(yīng)用打下了良好基礎(chǔ)。

2024 ASCO-GI大會(huì)上，由我國(guó)徐瑞華教授牽頭開(kāi)展的FRUTIGA研究探索了呋喹替尼聯(lián)合紫杉醇作為胃癌二線(xiàn)治療方案與單獨(dú)使用紫杉醇相比的療效和安全性。結(jié)果顯示，呋喹替尼聯(lián)合方案中位PFS達(dá)5.6個(gè)月，較單藥組2.7個(gè)月顯著提高（HR 0.57，P<0.0001），且在所有亞組中都具有一致的PFS獲益。呋喹替尼聯(lián)合方案客觀緩解率達(dá)42.5%，較單藥22.4%顯著提高，體現(xiàn)了不錯(cuò)的腫瘤退縮效果；疾病控制率達(dá)77.2%，較單藥56.3%提升明顯；OS達(dá)9.6個(gè)月，較單藥8.4個(gè)月有1.2個(gè)月的延長(zhǎng)；同時(shí)呋喹替尼聯(lián)合紫杉醇方案安全性整體可控。FRUTIGA研究結(jié)果為胃癌二線(xiàn)治療的臨床決策提供了新的思路和循證證據(jù)。

呋喹替尼的口服劑型，使其在治療時(shí)使用更加方便，也更符合腫瘤患者心理需求，兩個(gè)劑量規(guī)格（1 mg和5 mg）也使得臨床上個(gè)性化劑量調(diào)節(jié)更加靈活和便捷。所以，呋喹替尼聯(lián)合紫杉醇方案對(duì)于提高晚期胃癌患者的治療效果和生存率具有重要的臨床意義。希望在未來(lái)的真實(shí)世界研究中，呋喹替尼臨床數(shù)據(jù)能夠更加翔實(shí)、更加豐富，讓更多晚期胃癌患者在二線(xiàn)治療中獲益。

參考文獻(xiàn)：

1. Li J, et al. Effect of Fruquintinib vs Placebo on Overall Survival in Patients With Previously Treated Metastatic Colorectal Cancer: The FRESCO Randomized Clinical Trial. Jama. 2018;319(24):2486-96.

2. Dasari A, et al. Fruquintinib versus placebo in patients with refractory metastatic colorectal cancer (FRESCO-2): an international, multicentre, randomised, double-blind, phase 3 study. Lancet. 2023;402(10395):41-53.

3. A phase III study of fruquintinib in combination with paclitaxel in second line gastric cancer (FRUTIGA). ClinicalTrials.gov. Updated September 2, 2022. Accessed November 15, 2022.

4. 《NCCN結(jié)腸癌指南》2023?V4.

5. 《NCCN直腸癌指南》2023?V6.

6. Hironaka, et al.“Randomized, open-label, phase III study comparing irinotecan with paclitaxel in patients with advanced gastric cancer without severe peritoneal metastasis after failure of prior combination chemotherapy using fluoropyrimidine plus platinum: WJOG 4007 trial.” Journal of clinical oncology : official journal of the American Society of Clinical Oncology vol. 31,35 (2013): 4438-44.